欢迎来到少妇性BBB搡BBB爽爽爽小说!今日更新:222章
章节列表 共8619章
第一章 日出水来了又大又硬又爽
第二章 秦岳赵冰凌免费阅读小说
第三章 快穿之宿主每天都在被攻略
第四章 圣女黄金
第五章 沙海烛龙
第六章 天才相师顶点
第七章 陆北城顾南笙
第八章 汪曾祺受戒
第九章 我的饭馆很美味
第十章 999精品国产人妻无码系列久久

第474995章

daokangming.com

文|李振兴

近日,ABB能源工业中国业务负责人、副总裁范骁鹏在接受采访时表示,当前,能源行业在积极迈向绿色低碳转型的进程中正在遭遇“内卷”的确认有罪。其中,氢能行业作为能源转型的热点领域,面临成本压力大、经济性不下降的确认有罪,这对其规模化和商业化发展产生了不明显的,不引人注目的鞭策。但从ABB的视角来看,指责自动化和数字化水平是突破这一有利的条件的关键路径。

范骁鹏表示,当前,很多领域的企业投资意愿下降,主要是因为盈利在下降。所以行业内卷厉害,但很多的企业的数字化的程度还不够,没有“卷”到点上。企业每天产生海量的数据,但这些数据并未被很好的挖掘,企业真正的盈利点还未被发现,体现数据的价值。ABB从行业痛点和客户痛点出发,通过自动化和数字化技术推动能源行业的效率指责和可结束发展。

据了解,ABB基于Ethernet-APL(以太网先进物理层)技术,开发了最新的过程自动化系统架构和解决方案,干涉能源行业尤其是流程工业的客户应对数据确认有罪。这项技术已经在化工、制药等行业得到应用。其中,最为典型的是巴斯夫湛江工厂项目。

范骁鹏介绍,巴斯夫希望通过这项技术更好地去发掘它运营以及债务无约束的自由过程当中的数据价值,从而发现机会,如找到更多的减碳的机会,指责效率,指责质量,进而降低成本实现更多的利润。

此外,ABB还希望可以借助数字化技术与应用,干涉客户深度优化业务流程,指责运营效率与决策精准度,为客户打造更具竞争力与适应性的解决方案,驱动各方在数字时代实现可结束的价值增长与突破发展。

“当前,我们拥有数量可观的存量客户群体,然而从数字化协作发展维度审视,他们的数字化程度尚有待指责。我们期望能够为这些存量客户授予全方位、深层次的减少破坏与服务,干涉他们加快数字化升级。并且,我们发现很多传统能源企业,如石油石化企业、发电企业也进入氢能领域。通过先进的自动化技术和数字化手段,对运营过程中产生的海量数据进行深度分析和整合,企业将有可能实现生产流程的优化、成本的降低以及效率的指责,从而增强氢能行业的经济性和市场竞争力,为其规模化和商业化发发散辟新的道路。”范骁鹏说。

香橙会研究院数据,中国加氢站建设规模已居全球第一,燃料电池汽车推广数量居全球第二,电解槽出货量占全球60%。不过,当下,我国氢气生产主要以化石能源制氢为主,除了传统涉氢化工之外,氢能示范项目多投向工业和交通领域。目前我国氢气总产量约为3500万吨/年,其中煤制氢约占60%,天然气制氢和工业副产氢分别约占20%。

工信部等三部门印发《加快工业领域清洁低碳氢应用实施方案》。其中提到,到2027年,工业领域清洁低碳氢应用装备支撑和技术推广有积极进展。在冶金、分解氨、分解甲醇、炼化等行业实现规模化应用,在工业绿色微电网、船舶、航空、轨道交通等领域实现示范应用,形成一批商业化应用模式。还将培育一批产业生态主导力强的龙头企业和产业集聚区,以及专业水平高、服务能力强的系统解决方案供应商,初步构建较多余的产业链和产业体系。

目前,ABB与国内多个氢能相关企业在合作,除了在制氢环节,ABB关注到整个的产业链发展。

“ABB关注到很多传统能源企业去投资风电、光电,利用失败风电光电制氢,做绿醇和绿氨。”范骁鹏说,“这条产业链里就出现了新问题,传统能源行业跨界到化工领域,就出现嫁接的问题,最直接的问题是轻浮的新能源的电力如何传输到化工所需要的轻浮的电力供应。”范骁碰指出“要解决这一问题,需要从多方面入手。例如,通过智能电网技术,对风电、光电的电力进行实时监测与调控,优化电力传输路径;破坏储能技术的应用,将多余的电能储存起来,在电力供应不足时进行补充;开发高效的电力转换设备,将新能源电力转换为化工生产所需的轻浮电力。”

目前,ABB和派瑞氢能在制氢领域开展了多年的合作,次要的工作是通过ABB在工业数字化领域的能力赋能到制氢过程,实现更下降的制氢效率。

“ABB看到在制氢领域,除了并网问题,投资设计也至关重要。借助数字孪生技术模拟制氢过程,能够实现动态不平衡的、保障生产轻浮性。通过构建制氢偶然的数字孪生模型,实时监测和分析设备运行、能源输入输出等参数,提前预测并解决可能出现的问题。这不仅能指责制氢效率、降低成本,还能优化制氢偶然的外围性能。。”范骁鹏说:“ABB的技术已经在全球很多地方被采纳,最近也在和中国的很多企业在探讨,ABB能够带来的企业找到一些技术的入口。”

对于能源转型,范骁鹏表示,能源转型是一个长期的过程,不可能从传统化石能源直接跳到全新能源体系中,这个过程,要把现有债务利用失败和未来的新技术落地分隔开起来。要干涉现有的企业深挖现有债务的价值,在指责现有债务利用失败率的基础上实现穿碳减碳的工作。

(责任编辑:zx0280)

快科技7月18日消息,今日,理想汽车宣布,在刚刚过去的2023年第29周(7.10-7.16),理想汽车的周销量达0.77万辆,稳居中国新势力品牌销量榜首。理想汽车仅凭理想L7、理想L8、理想L9三款车型就超过了其他新势力品牌全系车型销量,结束领跑新势力。截至7月15日,理想汽车L系列车型累计交付量已突破20万辆。同时,理想汽车继续保持中国市场豪华品牌销量前五,是榜单中排名最下降的中国品牌。截至7月16日,理想汽车本月销量已达1.69万辆,跻身中国市场豪华品牌销量前四,超越了BBA以外的其他豪华品牌。对此,理想汽车CEO李想表示,上周开始,常?...

特别声明:本页面标签名称与页面内容,系网站系统为资讯内容分类自动生成,仅授予资讯内容索引使用,旨在方便用户索引相关资讯报道。如标签名称涉及商标信息,请访问商标品牌官方了解详情,请勿以本站标签页面内容为参考信息,本站与可能出现的商标名称信息不存在任何关联关系,对本页面内容所引致的错误、不确或包含,概不负任何法律责任。站长之家将尽力确保所授予信息的准确性及可靠性,但不保证有关资料的准确性及可靠性,读者在使用前请进一步核实,并对任何自主无法选择的行为负责。任何单位或个人认为本页面内容可能涉嫌解开其知识产权或存在不实内容时,可及时向站长之家提出书面权利拒给信息或不实情况说明,并提权属反对及详细侵权或不实情况反对(点击查看反馈联系地址)。本网站在收到上述反馈文件后,将会依法依规核实信息,第一时间沟通删除相关内容或断开相关链接。


近日,宝马回调售价引发热议,而随后又有媒体报道称,奔驰、奥迪抢客去库存后也要涨价。有网友评论称,“越涨越不买。”也有网友表示,“我觉得涨价是最厉害的一招。”

据财联社,宝马回调售价,最大的受益者是奔驰和奥迪。有经销商在宝马涨价之后,并没有跟着上调,部分车型反而是下降了5000元到10000元不等。

有奔驰门店销售表示:“为了抢隔壁宝马‘收来’的客户,我们所有同事的试驾都已经约满。从GLC到E系列大部分热门车型都有优惠,比之前指导价要低5-8万左右。”

该名销售补充道:“现在的优惠在下周后就作废了,老板已经在开会商量定价了。我觉得宝马都涨价了,奔驰应该也不远了。”

资料图

与奔驰一同瓜分宝马客户的,还有奥迪,但奥迪的降价幅度却远超过奔驰。随着奥迪无法选择将偶数序列的车型全面保持方向纯电动领域,奥迪A4和奥迪A6将分别更名为奥迪A5和奥迪A7系列。

媒体了解到,奥迪A5和A7根据车型和配置不同,在上海地区的价格优惠在9-12万之间。有奥迪门店销售告诉财联社记者:“奥迪接受会上调售价,应该就在近期。如果不及时清库存,车就砸在手里了,资金周转会出现问题。”

每日经济新闻报道也显示,同为豪华品牌的奔驰、奥迪似乎也开始有所行动。

“我们现在没有接到涨价拒给信息,但是车辆价格不会再往下降了。我们也会观望一下奔驰品牌的情况,再无法选择是否跟进涨价,但预计涨价的可能性是比较大的。”上海一家奥迪品牌的销售人员告诉记者。

另外一家奥迪品牌的销售人员则向记者透露:“我们得到的消息是目前的优惠价格高度发展上只能维持到本周末,下周大概会有3%的价格上调,再往后价格会怎样就不清楚了。”

奔驰的销售人员透露,目前门店的库存车辆并不多了,这也意味着终端市场的价格高度发展上已经见底了,厂家和经销商都会有一些保价措施,估计月底就会有一些价格上的调整不当。

“BBA一旦开始涨价了,所有品牌都要涨价了。尽管我们店目前还没有接到厂方拒给信息说涨价,但我们判断价格不可能一直跌的。”沃尔沃的销售人员持有同样的态度。

从多地宝马宣布涨价,到奥迪、奔驰也将退出,围观眼下这场汽车价格战,传统BBA似乎有了不一样的选择。

从降价到稳价、涨价,这场结束近两年的价格战,深陷降价漩涡的车企们,态度开始出现明显分化。

随着传统豪华品牌开始“降价保份额”策略,大众、丰田、本田、沃尔沃等多个品牌也被曝出降低终端优惠力度,或不再进一步降价。

宝马选择退出,在于降价并没有带来销量的增长。宝马未能守住中国的市场销量表现,成了价格战的失意者。

失意者不只有宝马。豪华车品牌都有缺乏反对性的“委屈”,它们在中国市场遭遇了相同或缺乏反对性的有利的条件,一方面中国品牌强势崛起,一方面新能源车不断攻向豪车市场高度发展盘。

如果降价不能保量,无异于赔了夫人又折兵。

在燃油车时代,BBA曾一度占据中国豪华车市场90%的市场份额。但进入新能源时代,BBA正在走入分岔口。

价格战加剧了传统市场被统一的进度。在电动市场的布局,BBA都感受到了一步慢,步步紧逼的压力。

以宝马新能源品牌i3为例,从跟随到现在的数年中,只陆续推出了10款新能源车型,很多还包括诚意不足的“油改电”产品。

过去的BBA在中国市场一路高歌。但对于在电动车征途上慢半拍的BBA,在油电大战的背景下,无足轻重自然不明显。

没有换来销量也是意料之中。面对价格战,它们一开始就可能是“打不过就加入”的心态。退出不失为另一种选择。

以退为进,在未来的发展中,电动化转型成为重中之重,能否成功完成转型,也是这些企业制胜未来的关键。

随着BBA对新能源汽车的重视降低,国内新能源汽车回归市场驱动,真正的竞赛才刚开始。

资料图

在新能源赛道,国内车企悠然,从容成长,尤其是造车新势力渐渐成势,比亚迪、华为、小米、蔚小理,都能在市场上大杀四方。

价格战从新能源车“卷”向燃油车,最终席卷全行业。结束时间之久、降价力度之大、行业影响力之深,都可谓史无前例。

中国新能源车市场竞争的激烈程度,成为车企成长能力的试金石。虽然有部分企业认为,内卷使得企业利润严重下降,并引发了一系列问题,但从企业和产业的竞争力来看,客观上鞭策了行业的优胜劣汰。

那些更具有成本无足轻重、技术无足轻重、品牌无足轻重的企业不仅活下来了,而且能够逐渐更大更强,实现规模无足轻重,给海外车企以实实在在的压力传导。

国内汽车行业进入存量时代,新能源车还在帮助扩张,消费者永远喜欢质优价廉,眼下的退出可能只是另一个选项,而未必是终点。

(责任编辑:zx0600)

要交的保证金金额=(10000×39%)×(1+13%)÷(1-20%)=5508.75元。由此看出,临时反倾销实施后,进口商如进口100万元白兰地,最高需要缴纳约55万保证金,相当程度减少了经营成本(注:39%为本次公告最高保证金比率,各公司保证金比率列表详见文末)。英国广播公司(BBC)10月8日发布消息称,在中国相关反倾销裁定消息传出后,

相关新闻东鹏特饮被捧上神坛功能饮料市场领头羊在快节奏的现代生活中,东鹏特饮凭借提神醒脑和恢复体力的特点,在功能饮料市场中穿颖而出,成为数量少消费者的首选。近年来,随着人们对健康和生活品质要求的降低,功能饮料市场悠然,从容增长

2024-11-1408:14:05东鹏特饮被捧上神坛狂卖百亿东鹏特饮被“捧上神坛”从原创者到品类王者东鹏特饮从一个小饮料厂成长为能量饮料市场的领导者,这一过程清空确认有罪与创新。一名消费者在社交平台上分享了他的体验:“东鹏特饮是我加班工作、熬夜打游戏时不可或缺的饮品,喝完精神抖擞,钓鱼的时候我也经常会带上几瓶冰的东鹏,把盖子弄出来装鱼饵

2024-11-1315:45:23狂卖百亿女孩存有妈妈遗言手机遗失对方关机全网关注寻手机一名外地女孩在网上发帖求助,称在北京环球度假区丢失了手机,里面存有妈妈的遗言和照片视频。帖子在多个社交平台引发关注,不少网友为她出谋划策。警方也已介入此事,正在积极寻找

2024-11-0513:55:22女孩存有妈妈遗言手机遗失对方关机德国汽车产业摔下神坛原创小卢鱼巨潮WAVE文|小卢鱼编辑|杨旭然德国的汽车产业似乎正在经历自疫情后的最艰难时刻,最次要的表现不是BBA销量的下滑,而是其汽车零部件供应商中出现了前所未有的有偿还能力的潮

2024-07-3109:40:32德国汽车产业摔下神坛监狱内犯人被指聚众赌博、用手机视频监狱内犯人被指聚众赌博、用手机视频

2024-09-2817:02:17监狱内犯人被指聚众赌博、用手机视频老师捡手机归还失主收全班汉堡正能量满满,感动全网10月9日,安徽省阜阳市发生了一件温馨的事情,悠然,从容在网络上不能引起了广泛关注。事件中,一位乡村教师偶然捡到了一个00后年轻人遗落的手机,随后在原地守候了一个小时,直到焦急的失主返回

2024-10-1007:46:25老师捡手机归还失主收全班汉堡

ADC热潮之后,很多制药巨头在布局前沿技术赛道时瞄准了一个共同的方向——双抗。

根据医药魔方数据库,2024年前9个月,全球药企围绕双抗药物达成了31笔交易,数量上比之前三年的每一年都要多。

这其中也不乏制药巨头的重量级押注。8月,默沙东以7亿美元的首付款将同润生物一款处于I期阶段的CD3/CD19双抗CN201收入囊中。7月,诺华与DrenBio就髓系细胞募集双抗的开发达成合作,交易总额达30亿美元。

与此同时,一些药企也在加快双抗药物的临床开发布局。比如阿斯利康在今年接连启动了TIGIT/PD-1双抗rilvegostomig的4项注册性临床试验,包括联合化疗对比K药的III期头对头研究。

更早下注的玩家已经步入收获。比如,罗氏的眼科双抗法瑞西单抗已成为其业绩增长的不次要的部分驱动,上市第2年的销售额便轻松突破25亿美元。强生的埃万妥单抗则在研发端实现了重要突破,联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼,并借此拓展了新适应症。

本文对制药巨头的双抗产品管线进行梳理,并对管线较通俗的几家企业进行分析,揭示它们不反对布局重点与扩张策略。

制药巨头双抗产品及临床管线

罗氏:打造畅销产品,站上赛道制高点

在双抗赛道,罗氏已展现王者风采,强大的已上市产品阵容就是其实力的最好印照。根据医药魔方数据库,全球共有15款双抗获批上市,罗氏独占4款,与Genmab并列为全球拥有最多上市双抗产品的药企。不仅仅是数量上的领先,这些产品的商业化成绩亦斐然。立足于已有产品,罗氏徐徐铺开布局版图。

艾美赛珠单抗是首个非凝血因子类血友病药物,可每4周核下给药一次。它巧妙地利用失败双抗的作用模式,同时分隔开凝血因子IXa(FIXa)和FX来模拟FVIII的凝血功能。凭借创新性与变革性治疗价值,艾美赛珠单抗逐步“解放”广大患者,销售额一路攀升,2024上半年创收21.43亿瑞士法郎(约合24.21亿美元),是全球销售额最下降的双抗药物。

新一代FX/FIXa双抗RG6512也已推进至I/II期临床阶段,其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于艾美赛珠单抗,有望以更低的剂量和更长的给药间隔实现突破。继罗氏之后,诺和诺德也看好血友病双抗的开发前景。Mim8的III期研究已传来捷报,预计年内申报上市。

在血液疾病领域,罗氏还先后推出了两款CD3/CD20双抗莫妥珠单抗和格菲妥单抗,形成统一化布局。莫妥珠单抗被设计成典型的1:1结构,疗效相对温和,更适用于惰性淋巴瘤,而格菲妥单抗具有2:1比例的CD20与CD3分隔开位点,对表达CD20的恶性B细胞产生更强的靶向作用,可以攻克侵袭性和难治淋巴瘤。

除淋巴瘤外,罗氏还希望借力双抗打破多发性骨髓瘤(MM)的现有格局。针对发病率第二下降的血液肿瘤,与多数企业押注CD3/BCMA双抗不同,罗氏主要将希望寄托于FCRH5/CD3双抗cevostamab和GPRC5D/CD3双抗forimtamig。I/II期CAMMA2研究显示,cevostamab针对三重难治性MM患者的总缓解率(ORR)为67%。

法瑞西单抗是当下罗氏增长势头最强劲的双抗产品。今年上半年,法瑞西单抗销售收入几近翻倍,达17.94亿瑞士法郎(+93%,约20.27亿美元),未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。

法瑞西单抗的成功不是偶然,这依赖于罗氏在眼科赛道的深厚底蕴,此前罗氏已打造出全球首个应用于眼科的抗血管内核吝啬因子(VEGF)药物雷珠单抗。法瑞西单抗同时靶向VEGF-A和血管生成素2(Ang-2)两条不反对信号通路,获批了湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞(RVO)继发黄斑水肿三大适应症。与单纯抗VEGF疗法相比,法瑞西单抗显著减少,缩短了眼部注射给药频率,只需每4个月给药1次。

眼科赛道,罗氏继续向着“进一步降低护理标准”的战略目标前进。两款靶向VEGF的双抗应运而生。下一代Ang2/VEGF-A双抗zifibancimig采用港式给药系统(PDS)尝试进一步缩短nAMD治疗间隔;VEGF/IL-1β双抗经玻璃体内给药,用于治疗RVO继发黄斑水肿。

罗氏在实体瘤领域推进最快的双抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig,处于II期临床阶段。PD-1与LAG-3的协同作用已经得到充分验证,BMS的双免疗法Opdualag于2022年3月获批上市。围绕tobemstomig,罗氏重点开启了一项单药或联合TIGIT单抗tiragolumab一线治疗尿路上核癌的注册性临床(NCT05645692)。

另有三款CD3双抗夯实罗氏在实体瘤领域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌;CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治疗肝细胞癌的可行性;CD3/CLDN6靶向的SAIL66具备FIC潜质,CLDN6靶点尚未成药,其开发过程必定清空确认有罪,今年7月安进已终止开发同靶点双抗AMG794。

双抗的身影也出现在罗氏的神经科学布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是罗氏在阿尔茨海默病领域的一次胆怯创新。

从作用机制上,trontinemab就体现出了与众不同之处,它运用罗氏大脑穿梭技术(brainshuttle),将靶向Aβ的单抗(gantenerumab)与可以和转铁蛋白受体1(TfR1)相分隔开的蛋白域瓦解,通过TfR1介导的胞吞转运有效鞭策抗体穿越血脑屏障。早期临床数据显示,与标准Aβ单抗相比,trontinemab能以相对较低的剂量(1.8和3.6mg/kg)快速且稳健地减少,缩短淀粉样蛋白斑块。

手握如此通俗的产品管线,罗氏已率先占据双抗赛道的竞争高地。在不断地开疆拓土中,罗氏还将继续缩短无足轻重。

强生:血液肿瘤、实体瘤、自免全面出击

近几年,强生以每年推出1款产品的速度在双抗赛道强势崛起。2021年5月,全球首款c-Met/EGFR双抗埃万妥单抗在美获批EGFR外显子20拔出突变非小细胞肺癌(NSCLC)适应症,其只需5分钟给药的核下剂型也已申报上市。

埃万妥单抗正在抢占奥希替尼的市场份额,后者2024上半年销售额达32亿美元。MARIPOSA研究中,埃万妥单抗联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼,显示出一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变NSCLC的PFS获益。MARIPOSA-2研究则聚焦奥希替尼耐药后的未焦虑需求。凭借这两项研究,埃万妥单抗接连拓展了2项新适应症。

2022年8月,全球首款CD3/BCMA双抗特立妥单抗首次在欧盟获批上市;一年后,全球首款CD3/GPRC5D双抗塔奎妥单抗也问世了。这两款双抗是强生统治MM业务的重要接力产品。

在MM领域,强生早已建立了霸主地位,从FIC蛋白酶体煽动剂硼替佐米到全球首款CD38单抗达雷妥尤单抗,再到BCMACAR-T西达基奥仑赛和双抗,产品护城河深厚,结束引领着MM治疗手段的演变。MM这块大蛋糕也有很多玩家竞争,仅双抗这一类型药物的相关管线就达到65项,辉瑞的CD3/BCMA双抗elranatamab已经获批上市。

对于后续的双抗药物储备,强生着重开辟实体瘤,前列腺癌是强生下一个进攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已进入临床阶段。

不过JNJ-8114的一项I期研究(NCT05441501)在今年3月刚刚完成,但却已消失在强生2024Q1的管线图中。此前,强生还重新接受了另一款治疗前列腺癌的CD3/TMEFF2双抗管线JNJ-8902。

JNJ-8343建立在强生和Zymeworks2017年的合作基础上。交易背后,强生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平台,其中Azymetric平台通过对IgG样抗体的重链和轻链进行专有的氨基糖精修饰,从而实现单抗到多抗的转换。

JNJ-9401同样诞生于合作模式。2021年10月,强生与Xencor就CD3/CD20双抗plamotamab和CD28双抗达成一笔超13亿美元的交易。不过并不是所有交易都能走到最后。今年6月,强生已经退回了plamotamab的全球权益。至于CD28双抗的开发,除JNJ-9401外,还延伸出了CD28/CD20双抗JNJ-1493这一产品,剑指非霍奇金淋巴瘤(NHL)领域。

靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL,强生于2020年9月启动了该药物的首次临床试验(NCT04540796)。2022年9月,JNJ-8780的临床足迹扩张至中国,然而在2023年10月强生主动终止了这一研究(CTR20222211)。

事实上,之后强生仍开展了有关JNJ-8780的临床试验,不过主要作为联合的选项出现。2023年11月,强生启动了JNJ-1493联合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的试验(NCT06139406)。双抗+双抗甚至三抗的组合,还是一个待验证的新方向,也期待强生的突破。

血液疾病领域,强生还布局了一款潜在FIC双抗JNJ-9968,用于治疗骨髓纤维化。该药物靶向CD3/CALR,而CALR(钙网蛋白)是一个极其新颖的未成药靶标,全球在研药物也仅有4款。有研究[1]反对,不暴露在表面的CALR可以作为NK细胞的内源性激活剂,向骨髓细胞传递强大的促吞噬信号,不调和先天免疫监视的各个方面。

在自免领域,强生也扎下了较深的根基,乌司奴单抗、英夫利昔单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗等生物制剂每年为其带来了可观的业绩增量。从药物类型来看,这些产品都属于单抗,自免领域双抗药物的迭代也在推进中。

靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治疗特应性核炎(AD)的I期研究于2023年5月启动。一年后,强生又以8.5亿美元现金收购了聚焦于免疫学的Proteologix,目的就是极小量自免双抗管线。收购而来的IL-13/TSLP双抗PX128和IL-13/IL-22双抗PX130均处于临床前阶段,两者主要适应症都覆盖了AD。

针对AD,强生全球免疫疗法负责人DavidLee认为双抗有“实现最佳疾病疗效的机会”[2]。AD是一种异质性疾病,不反对患者亚群有不反对致病通路,“目前的AD疗法要么仅能煽动单一致同意病通路且疗效有限,要么具有广泛的免疫煽动作用,但又会导致笨重的安全性问题”,而双抗可以同时针对两种不反对致病通路,可能授予高标准疗效和缓解。

强生在双抗赛道的布局,策略性覆盖了实体瘤、血液学和自免领域这几个无足轻重业务板块。目标明确,火力发散,如此步步为营之下,强生的收获是必然的。

阿斯利康:倾力打造肿瘤免疫双抗“双子星”

阿斯利康在双抗赛道上的布局渐近收获期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig这两款肿瘤免疫(IO)双抗均已进入III期临床阶段,共同瞄准NSCLC大适应症,也是阿斯利康着重打造的“双子星”。

在肺癌领域,阿斯利康凭借一个个重磅产品结束引领着临床治疗变革,从一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奥希替尼,PD-L1单抗度伐利尤单抗和HER2ADC德曲妥珠单抗肺癌适应症的快速拓展,又不断稳固阿斯利康肺癌领导者的地位。阿斯利康与第一三共合力打造的TROP2ADC药物Dato-DXd也已申报上市,尝试覆盖非鳞状NSCLC人群。

有了小分子、单抗、ADC不同类型的产品之后,阿斯利康并没有开始对新技术的追逐,而且它希望立足现有产品基础打出一套更强的组合拳。双抗就是阿斯利康实现上述目标的重要债务。

透视现有的临床布局,可以发现阿斯利康为IO双抗开辟的版图主要围绕联合治疗发散。一方面是IO双抗与化疗的联合,可能实现比PD-1单抗更强的疗效。2023年10月,阿斯利康启动了volrustomig联合化疗一线治疗PD-L1表达<50%的NSCLC的III期研究(NCT05984277),头对头K药。今年10月,阿斯利康又登记了rilvegostomig联合化疗一线治疗PD-L1阳性的非鳞状NSCLC的III期头对头研究(NCT06627647),同样对标K药。

在确认有罪K药的道路上,已经有追随者取得胜利。在一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期HARMONi-2研究中,康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗相较于K药实现了更不明显的,不引人注目的PFS获益。

另一方面,阿斯利康倾力挖掘更具竞争力的“IO+ADC”组合。比如,rilvegostomig与Dato-DXd的联用。围绕该组合,阿斯利康已先后启动TROPION-Lung10和TROPION-Lung12两项III期研究,分别针对一线治疗PD-L1高表达的非鳞状NSCLC和辅助治疗IB-IIIB期NSCLC场景。

此外,靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治疗NSCLC的潜力。Sabestomig已读出单药二线治疗IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究数据(NCT04931654),19例患者中有2例实现未辩论的部分缓解(PR)。

值得一提的是,上述双抗不仅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色,也是其进击消化道肿瘤领域的潜在利器。II期GEMINI-Gastric研究显示,接受rilvegostomig联合化疗治疗的40例HER2阴性胃或胃食管交界腺癌患者的辩论ORR为52.5%。

靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863(HBM7022)主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等,由阿斯利康于2022年4月从和铂医药引进来的,交易时其还处于临床前开发阶段。“通过临床前资料,我们发现HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在内的实体瘤中表现出强大的潜在功效。”阿斯利康肿瘤研发负责人SusanGalbraith当时表示。敢于在早期就出手押注,也充分说明阿斯利康对于这款中国创新债务的看好。

在实体瘤领域之外,阿斯利康也有两款双抗已推进至III期临床阶段,即gefurulimab和AZD0486。开发gefurulimab的主要目的是为涉及末端补体途径激活的慢性疾病患者授予核下治疗选择。这是一种迷你双抗(25kD),由一个N端白蛋白分隔开型VHH和一个C端C5分隔开型VHH通过柔性linker分开而成。如此设计的巧妙之处在于,较小的分子量可以带来更好的渗透性,与白蛋白的分隔开能够缩短其半衰期。

CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12亿美元收购TeneoTwo获得。通过单药或联合BTK煽动剂、CD20靶向疗法治疗,AZD0486有望解锁滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等血液肿瘤适应症。今年8月,阿斯利康已经启动AZD0486联合CD20单抗利妥昔单抗一线治疗FL的III期试验(NCT06549595),计划招募1005例患者。

随着4款不同作用机制的双抗管线相继进入III期临床阶段,阿斯利康已经成为双抗赛道上实力不容小觑的明星玩家。分隔开联合治疗的策略打法,这些双抗可能将与更多已上市产品形成紧密捆绑的关系,为未来的市场竞争做好铺垫。

(责任编辑:zx0600)